ENVEJECIMIENTO

Annotations:

• La longevidad humana está influida significativamente por factores ambientales (vida saludable).

1. EFECTOS EN LA SALUD
   1. Pérdida de capacidades funcionales
      1. Memoria verbal
      2. Fuerza muscular
      3. Capacidad pulmonar
      4. Frecuencia cardíaca
      5. Equilibrio
   2. Enfermedades asociadas
      1. Demencia
      2. Diabetes
      3. Osteoporosis
      4. Eventos cerebrovasculares
      5. Incontinencia urinaria
      6. Úlceras por presión
   3. Aspectos psicológicos

      Annotations:

      • Influidos por la ausencia de soporte social
      1. Depresión
      2. Ansiedad

1. DAÑOS EN EL ADN
   1. Acumulación de mutaciones
   2. Reparación defectuosa

      Annotations:

      • Aproximadamente 10^4-10^5 lesiones en el genoma de los mamíferos por día
      1. TRANSCRIPCIÓN
         1. MECANISMO CELULAR
            1. Mecanismo inalterado
               1. Complejo TC-NER

                  Annotations:

                  • Actúa después de que la ARNp II detecte el error
                  1. Reparación por escisión de nucleótidos
                     1. CSA
                        1. Forma parte del complejo ubiquitín-ligasa
                           1. Señaliza el error
                              1. Ejemplo: dímero de pirimidina
                     2. CSB
                        1. Remodelación de cromatina
                           1. Facilita el acceso de enzimas reparadoras

                              Annotations:

                              • ACLARACIÓN: enzimas reparadoras del complejo TC-NER
                     3. Correcto funcionamiento del complejo
                        1. Eliminación de la región dañada
                        2. Síntesis de la región eliminada
            2. Mecanismo alterado
               1. Mutaciones

                  Annotations:

                  • El 70% ocurre en CSB y el 30% en CSA
                  1. CSB
                     1. ERCC6
                        1. No remodelación cromatina
                           1. Bloqueo del acople de enzimas repaadoras
                  2. CSA
                     1. ERCC8
                        1. No se forma el complejo ubiquitín-ligasa
                           1. No señalización de error
                  3. SÍNDROME DE COCKYNE
                     1. Progeria segmentada

                        Annotations:

                        • Envejecimiento acelerado de manera localizada
            3. DIANA FARMACOLÓGICA
               1. Reducción estrés oxidativo
                  1. Uso de compuestos antioxidantes
                     1. N-acetilcisteína
               2. Terapia génica
                  1. Vectores virales
                     1. Copias funcionales de las proteínas CSA y CSB
      2. Replicación
         1. Estrés replicativo
         2. Desajustes en bases nitrogenadas
2. ACORTAMIENTO TELÓMEROS
   1. PROBLEMA DEL EXTREMO REPLICATIVO
      1. Con telomerasa
         1. Extensión del extremo 3´
            1. Permite que la ADNpα coloque primers
               1. La ADNpδ elonga
                  1. CORRECTA DIVISIÓN
      2. Sin telomerasa
         1. No hay espacio para colocar primer
            1. No hay elongación
               1. Acortamiento de telómeros
                  1. El cromosoma acaba siendo inviable
                     1. SENESCENCIA
                     2. APOPTOSIS
      3. DIANA FARMACOLÓGICA
         1. Inducción sobreexpresión gen TERT

            Annotations:

            • Es el gen que codifica para el componente catalítico de la telomerasa
            1. Evita el acortamiento de los telómeros
            2. Evita la senescencia
            3. Terapia génica: vectores virales
               1. Enfoques controlados con dosis específicas
               2. Expresión temporal de la telomerasa
                  1. Reparación y mantenimiento
               3. No probada en humanos por cuestiones éticas
                  1. En ratones se alargó la vida media
   2. Actividad reducida de la telomerasa
      1. Células germinales, madre e inmunológicas

         Annotations:

         • En el resto de células somáticas, la telomerasa está ausente.
   3. Limitación de divisiones
      1. Envejecimiento
      2. Detención del crecimiento proliferativo
3. Células madre
   1. Pérdida de capacidad regenerativa
   2. Disminución de proteínas clave
      1. Nanog
      2. Oct4
   3. Alteraciones en tejido hematopoyético
4. Alteración epigenética
   1. Regulación génica

      Annotations:

      • Influiencia del ambiente
      1. Cambios en metilación
         1. DNMT disminuida
      2. Modificaciones de histonas
         1. HDACs
      3. Alteraciones en el reloj epogenético

         Annotations:

         • Edad biológica en base a patrones de metilación del ADN
5. Disfunción mitocondrial
   1. Teoría MFRTA
      1. Acumulación de ROS (daño oxidativo)
      2. Alteración cadena respiratoria
   2. Mutaciones en el ADNm
   3. Disminución biogénesis mitocondrial
      1. Marcador PGC-1α
      2. Reducción eficiencia energética
6. Senescencia celular
   1. Estado permanente sin división celular
   2. Marcadores
      1. SA-β-gal,
      2. p16
      3. DDR
   3. Consecuencias
      1. SASP (inflamación)
      2. Arterosclerosis
      3. Alzheimer
      4. Cáncer
   4. Inmunosenescencia